TENECTEPLASE NO AVC ISQUÊMICO

Os bastidores da nova era da trombólise endovenosa.

EM 29 DE ABRIL DE 2026, a Sociedade Brasileira de AVC noticiou de modo comemorativo um marco importante: a realização da primeira trombólise sistêmica no AVC isquêmico (AVCi) agudo no Brasil, utilizando a apresentação específica da Tenecteplase (TNK) 25mg. O fato ocorreu na cidade de Ribeirão Preto, e orgulhosamente no mesmo hospital em que eu me encontro de plantão agora mesmo, no momento em que digito essas palavras. E para entendermos o porquê de esse fato ser tão marcante e digno de notícia, é válido que nos debrucemos por um momento sobre os bastidores do avanço dessa medicação na linha de cuidado do paciente com AVC.

Durante décadas, discutir trombólise endovenosa no AVCi significou — quase inevitavelmente — discutir alteplase. Foi com ela que se demonstrou que a reperfusão farmacológica poderia modificar o prognóstico do AVC e grande parte da organização moderna das linhas de cuidado do AVC agudo. A TNK entrou nessa história em outra etapa. Quando os primeiros estudos começaram a avaliá-la no AVC, a pergunta já não era se a trombólise funcionava. A questão era se seria possível encontrar um trombolítico melhor. O caminho trilhado a partir desse questionamento seria longo, como veremos nos tópicos a seguir.

Primeiro, procurou-se a dose adequada. Depois, comparou-se a tenecteplase com a alteplase em pacientes selecionados. Em seguida, foi necessário demonstrar que ela funcionava na população habitual submetida à trombólise. Só então vieram perguntas mais específicas para estudar situações particulares, como oclusão de grande vaso (LVO), tratamento ponte para abordagem endovascular, atendimento pré-hospitalar, AVC de início desconhecido e janelas de tempo de 24 horas..

O QUE HÁ DE DIFERENTE NA TENECTEPLASE?

Alteplase e TNK pertencem à mesma família farmacológica. Ambas atuam como ativadores do plasminogênio tecidual e promovem a conversão do plasminogênio em plasmina, responsável pela degradação da fibrina presente no trombo. A TNK é uma mutante genética do ativador do plasminogênio tecidual que possui 3 sítios de substituição de aminoácidos em comparação com a alteplase, e que possui propriedades farmacológicas particulares. Entre elas estão maior especificidade pela fibrina, maior resistência ao inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) e meia-vida plasmática mais longa^1,2.

Em ensaios bioquímicos, a especificidade da tenecteplase pela fibrina é aproximadamente 14 a 15 vezes maior e sua resistência ao PAI-1, cerca de 80 vezes maior que a da alteplase. Esses números são úteis para compreender a molécula, mas precisam ser interpretados como propriedades farmacológicas, e não como equivalentes diretos de eficácia ou segurança clínica. Uma molécula ser mais fibrinoespecífica não significa automaticamente que produzirá melhor desfecho funcional ou menos hemorragia intracraniana em pacientes com AVC^1,2,3.

A diferença operacional é particularmente evidente. A alteplase na dose de 0,9 mg/kg exige administração de 10% da dose em bolus seguida pelo restante em infusão ao longo de uma hora. A tenecteplase utilizada hoje no AVC é administrada em bolus endovenoso único. À primeira vista, isso pode parecer apenas uma questão de conveniência. No atendimento ao AVC agudo, contudo, a forma de administração pode interferir diretamente na logística. O paciente pode receber o trombolítico imediatamente após a decisão terapêutica, sem necessidade de preparar e manter uma infusão durante transporte intra-hospitalar ou transferência para um centro de trombectomia. Isso é particularmente útil para contornar problemas como atraso para iniciar a infusão, interrupção inadvertida durante a transferência e necessidade de acompanhar uma bomba de infusão entre instituições.

A farmacologia, portanto, forneceu um racional convincente para estudar a tenecteplase. Restava descobrir qual dose utilizar e, principalmente, se essas vantagens se converteriam em resultados clinicamente relevantes.

ANTES DE COMPARAR DROGAS, FOI NECESSÁRIO ENCONTRAR A DOSE

Os primeiros estudos com tenecteplase no AVC tiveram a tarefa de estabelecer uma dose com equilíbrio aceitável entre atividade trombolítica e risco hemorrágico. O estudo de escalonamento de dose de Haley, publicado em 2005, já sugeria que a dose apropriada para AVC provavelmente seria inferior àquela utilizada no infarto agudo do miocárdio⁴. O sistema nervoso central impunha uma restrição decisiva: qualquer ganho de potência fibrinolítica precisava ser pesado contra o risco de hemorragia intracraniana. Essa preocupação ganhou importância alguns anos depois no TNK-S2B, um ensaio fase IIb/III de determinação de dose. O estudo avaliou diferentes doses de TNK e teve recrutamento interrompido precocemente. A dose de 0,40 mg/kg apresentou excesso de hemorragia intracraniana, enquanto não se demonstrou diferença clara entre 0,10 e 0,25 mg/kg naquele estudo incompleto⁵.

Em paralelo, uma linha de pesquisa australiana começou a explorar uma ideia que depois seria recorrente na história da tenecteplase: selecionar pacientes com uma artéria ocluída e tecido cerebral potencialmente recuperável. Em 2009, junto a colaboradores, Parsons publicou um estudo de trombólise orientada por imagem em pacientes com AVC. O sinal de eficácia observado com tenecteplase, inclusive em parâmetros de reperfusão e crescimento do infarto, incentivou a realização de um ensaio comparativo maior⁶. Foi nesse contexto que surgiu um dos estudos mais influentes da fase inicial do desenvolvimento da TNK.

AUSTRALIAN-TNK: MAIS REPERFUSÃO EM PACIENTES SELECIONADOS

O ensaio AUSTRALIAN-TNK, publicado em 2012 comparou alteplase 0,9 mg/kg com tenecteplase nas doses de 0,10 e 0,25 mg/kg⁷. Os pacientes não representavam simplesmente todos aqueles que chegavam ao pronto-socorro elegíveis para trombólise. Para entrar no estudo, precisavam apresentar oclusão arterial relevante e padrão favorável de perfusão na tomografia, identificando uma população com um alvo de reperfusão particularmente claro. A escolha foi importante. Se existe uma artéria efetivamente ocluída e uma quantidade considerável de tecido ainda hipoperfundido, mas potencialmente salvável, aumenta a oportunidade de detectar diferenças na capacidade de um trombolítico produzir reperfusão.

Nesse grupo selecionado, a tenecteplase produziu maior reperfusão e melhor recuperação neurológica precoce que a alteplase. Houve também um sinal de relação dose-resposta, com desempenho particularmente favorável da dose de 0,25 mg/kg⁷. O resultado fortaleceu duas hipóteses que acompanhariam a TNK nos anos seguintes: a dose de 0,25 mg/kg parecia promissora e a droga poderia apresentar vantagem, especialmente quando havia uma oclusão arterial passível de recanalização.

O problema era a generalização. A população havia sido deliberadamente superselecionada por critérios de imagem. Um resultado expressivo em pacientes com grande artéria ocluída e padrão perfusional favorávelpoderia não ter a mesma magnitude entre todos os pacientes que, na prática cotidiana, recebem trombóliseendovenosa. O próprio desenvolvimento subsequente reconheceu essa limitação. Foi justamente essa lacuna que motivou o ATTEST.

ATTEST: EXPANDINDO A POPULAÇÃO INCLUÍDA.

O trial ATTEST, publicado em 2015, adotou outra estratégia para recrutamento dos pacientes⁸. A imagem de perfusão continuou sendo estudada, mas deixou de funcionar como requisito de seleção. Em outras palavras, o paciente não precisava demonstrar previamente um perfil perfusional especialmente favorável para poder ser randomizado. Essa diferença metodológica é relevante. O AUSTRALIAN-TNK havia perguntado como as duas drogas se comportavam em uma população escolhida para ter um alvo vascular e tecidual muito favorável. O ATTEST procurou estimar o efeito em pacientes mais próximos da população habitual elegível para trombólise.

O estudo não reproduziu a magnitude da vantagem observada anteriormente. Os parâmetros de imagem, desfechos clínicos e segurança foram globalmente semelhantes entre tenecteplase 0,25 mg/kg e alteplase.

O ensino mostrou algo importante para o desenvolvimento posterior: o efeito favorável observado em populações selecionadas por imagem não deveria ser simplesmente extrapolado para todos os pacientes.

Essa tensão entre estudos muito selecionados, capazes de demonstrar grandes efeitos fisiológicos, e estudos pragmáticos, mais próximos do mundo real, voltaria várias vezes nessa história.

NOR-TEST: QUANDO A DOSE DE 0,40 MG/KG AINDA PARECIA PLAUSÍVEL

Em 2017 foi publicado o NOR-TEST, um ensaio fase 3 que utilizou tenecteplase em dose de 0,40 mg/kg contra alteplase 0,9 mg/kg⁹ . À primeira vista, seu tamanho tornava o estudo particularmente atraente. No entanto, a população recrutada acabou tendo AVCs predominantemente leves e uma proporção relevante de stroke mimics. Nessas condições, ambos os grupos apresentaram alta frequência de bons desfechos e a tenecteplase 0,40 mg/kg não demonstrou superioridade sobre a alteplase.

O NOR-TEST mostrou que a dose de 0,40 mg/kg podia ser administrada sem uma catástrofe de segurança naquela população majoritariamente leve, mas não resolveu adequadamente a questão da dose. Os estudos que viriam depois tornariam a posição de 0,40 mg/kg consideravelmente menos confortável.

Antes disso, entretanto, outro ensaio colocaria a TNK diretamente no cenário que parecia farmacologicamente mais atraente: uma grande artéria ocluída, um paciente a caminho da trombectomia e alguns minutos disponíveis para tentar dissolver o trombo antes da punção arterial.

EXTEND-IA TNK: A PRIMEIRA GRANDE MUDANÇA PRÁTICA

O EXTEND-IA TNK, publicado em 2018, é um ponto central na história da tenecteplase¹⁰.  estudo incluiu 202 pacientes com AVC isquêmico por LVO, elegíveis para trombólise e encaminhados para tratamento endovascular, dentro de 4,5 horas do início dos sintomas. Os pacientes foram randomizados para tenecteplase 0,25 mg/kg ou alteplase 0,9 mg/kg antes da trombectomia.

A pergunta era especialmente adequada para comparar trombolíticos. Em todos os pacientes havia uma artéria importante ocluída documentada. Além disso, a angiografia realizada para a trombectomia permitiaobservar diretamente o que havia acontecido com o vaso após a trombólise endovenosa.

O desfecho primário combinava reperfusão de mais de 50% do território inicialmente comprometido ou ausência de trombo recuperável na primeira angiografia. Ele ocorreu em aproximadamente 22% dos pacientes tratados com tenecteplase e 10% daqueles tratados com alteplase. A TNK satisfez inicialmente o critério de não inferioridade e depois demonstrou superioridade para esse desfecho de reperfusão. Houve também melhor distribuição dos escores da escala modificada de Rankin (mRS) aos 90 dias, embora o estudo fosse pequeno para definir com precisão diferenças em categorias específicas de independência funcional¹⁰. A hemorragia intracraniana sintomática ocorreu em frequência semelhante em ambos os grupos.

Esse resultado teve repercussão rápida. Na atualização de 2019 da American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA), passou a constar que poderia ser razoável escolher tenecteplase 0,25 mg/kg, em bolus único e máximo de 25 mg, em lugar de alteplase para pacientes elegíveis à trombólise endovenosa que também fossem candidatos à trombectomia mecânica. Era uma recomendação classe IIb, nível de evidência B-R¹¹. A fundamentação da recomendação cita diretamente o EXTEND-IA TNK.

Após mais de uma década de estudos, era oficial: a TNK entrava de maneira concreta em uma grande diretriz de AVC.

Também é importante compreender exatamente o que o EXTEND-IA TNK demonstrou. O estudo não comparou “trombólise versus trombectomia”. Todos caminhavam para tratamento endovascular. Ele comparou qual trombolítico utilizar antes da trombectomia. A possibilidade de que se devesse omitir completamente a trombólise endovenosa e ir diretamente para o tratamento endovascular é uma pergunta diferente, que seria abordada muito mais tarde.

POR QUE 0,25MG/KG?

A dose atualmente surgiu da convergência de vários resultados. O próprio grupo do EXTEND-IA TNK realizou o EXTEND-IA TNK Parte 2, publicado em 2020. Tratou-se de um novo ensaio, em que foram comparadas diretamente as doses de 0,40 e 0,25 mg/kg em pacientes com LVO encaminhados para trombectomia¹².

Se uma dose maior dissolvesse mais trombos sem elevar demasiadamente o risco hemorrágico, seria razoável utilizá-la nesse cenário. Isso não aconteceu. A reperfusão substancial antes da trombectomia foi praticamente idêntica entre as doses, e 0,40 mg/kg não ofereceu vantagem sobre 0,25 mg/kg¹². No outro extremo, o TEMPO-1, em pacientes com AVC minor e oclusão documentada, havia encontrado maior recanalização com 0,25 mg/kg do que com 0,10 mg/kg¹³.

O argumento contra 0,40 mg/kg tornou-se ainda mais forte com o NOR-TEST 2 Part A, fase 3, publicado em 2022. O estudo foi interrompido precocemente porque a dose de 0,40 mg/kg esteve associada a piores resultados clínicos e maior preocupação com hemorragia quando comparada à alteplase 0,9 mg/kg¹⁴

Na China, o TRACE, estudo fase 2 de determinação de dose publicado em 2022, avaliou a TNK em uma população asiática, em um contexto no qual existiam dúvidas adicionais sobre a dose ideal de trombolíticos. O estudo também forneceu suporte para levar 0,25 mg/kg aos ensaios confirmatórios subsequentes¹⁵.

Foi esse conjunto de evidências que a sessão introdutória do ensaio AcT, de 2022, resumiu particularmente bem: 0,10 mg/kg parecia menos eficaz; 0,40 mg/kg não produzia benefício adicional e acumulava sinais de dano; 0,25 mg/kg ocupava o ponto mais consistente entre eficácia e segurança. 

A partir daqui, grande parte da história deixaria de ser uma investigação de dose. A pergunta passaria a ser outra: A tenecteplase 0,25 mg/kg poderia substituir a alteplase na trombólise endovenosa habitual?

AcT: ALTEPLASE VERSUS TENECTEPLASE NO MUNDO REAL

No trial AcT, publicado em 2022, Foram randomizados aproximadamente 1.600 pacientes canadenses que preenchiam os critérios habituais para trombólise endovenosa.¹⁶. Não era necessário demonstrar previamente uma LVO nem um perfil especial de perfusão. A decisão de trombolisar podia ser tomada como costuma ocorrer na prática: quadro clínico compatível, exclusão de hemorragia e avaliação dos critérios de elegibilidade.

Tenecteplase 0,25 mg/kg foi comparada com alteplase 0,9 mg/kg. O desfecho primário foi excelente recuperação funcional, definida por mRS 0-1 aos 90-120 dias. O resultado ocorreu em 36,9% dos pacientes no grupo TNK e 34,8% no grupo alteplase, e a tenecteplase satisfez o critério de não inferioridade¹⁶. Não houve superioridade estatisticamente demonstrada. Os principais desfechos de segurança foram semelhantes.

O QUE SIGNIFICA DEMONSTRAR "NÃO INFERIORIDADE"?

Esse conceito passa a aparecer repetidamente daqui em diante e vale ser entendido. Em um estudo tradicional de superioridade, a hipótese é que um tratamento produza um resultado melhor que o comparador. Para demonstrar superioridade, os dados precisam fornecer evidência suficiente de que essa diferença realmente existe.

Um ensaio de não inferioridade, por outro lado, responde a uma pergunta diferente. Antes de começar o estudo, define-se qual seria a maior perda de eficácia considerada clinicamente aceitável em troca de outras vantagens do novo tratamento. Esse valor é a margem de não inferioridade.

No AcT, a margem foi de 5 pontos percentuais. A análise perguntou, em essência: os dados permitem excluir uma situação em que a tenecteplase seja mais de 5 pontos percentuais pior que a alteplase? A resposta foi sim. O limite inferior do intervalo de confiança foi −2,6%, acima do limite de −5%. Isso permite afirmar não inferioridade.

Isso não quer dizer, porém, que as duas drogas se comportam de forma idêntica. Também não permite dizer que a TNK foi superior apenas porque numericamente houve mais pacientes com mRS 0-1. A demonstração de superioridade exige outro critério estatístico, que não foi preenchido.

Mas uma vez entendido isso, por que um resultado de não inferioridade pode ser clinicamente importante? Porque a comparação não envolve apenas eficácia. Se dois tratamentos preservam eficácia e segurança dentro de limites aceitáveis, mas um deles é administrado em um único bolus e o outro requer uma infusão de uma hora, a equivalência clínica aproximada pode ser suficiente para alterar a escolha prática.

E esse é talvez o ponto mais relevante trazido pelo AcT: a tenecteplase já não precisava depender de uma suposta superioridade em reperfusão para justificar seu uso. Demonstrar que preservava o benefício clínico da alteplase na população habitual, com a vantagem logística do bolus, já tinha grande relevância.

TRACE-2: A NÃO INFERIORIDADE ATRAVESSA CONTINENTES

Um único grande ensaio pragmático dificilmente encerraria a questão. Era importante saber se o resultado se repetiria em outra população e em outro sistema de saúde.

O TRACE-2, publicado em 2023, avaliou 1.430 pacientes em 53 centros chineses¹⁷. Eram pacientes com AVC isquêmico dentro de 4,5 horas, elegíveis para trombólise endovenosa, mas que não eram candidatos ao tratamento endovascular. Novamente, comparou-se TNK 0,25 mg/kg com alteplase 0,9 mg/kg. Excelente resultado funcional, mRS 0-1 aos 90 dias, ocorreu em 62% dos pacientes tratados com tenecteplase e 58% daqueles tratados com alteplase. O risco relativo foi 1,07, com intervalo de confiança de 95% de 0,98 a 1,16. O limite inferior permaneceu acima da margem de não inferioridade pré-estabelecida, confirmando a não inferioridade da TNK. Hemorragia intracraniana sintomática ocorreu em aproximadamente 2% em ambos os grupos¹⁷.

O TRACE-2 era particularmente útil porque demonstrava que o resultado do AcT não dependia exclusivamente da população canadense e porque avaliava uma formulação de tenecteplase produzida na China, com a mesma sequência de aminoácidos, embora com processo produtivo diferente.

Ao final de 2022 e início de 2023, o cenário havia mudado substancialmente. Existiam os sinais fisiológicos dos estudos iniciais, a experiência com LVO do EXTEND-IA TNK, uma dose de 0,25 mg/kg cada vez mais bem estabelecida e grandes ensaios mostrando que a TNK preservava os resultados da alteplase na trombólise habitual.

As diretrizes começaram a acompanhar essa mudança.

DAS EVIDÊNCIAS ÀS DIRETRIZES

O primeiro movimento importante da AHA/ASA havia ocorrido em 2019, restrito principalmente ao paciente com LVO candidato à trombectomia, como consequência direta do EXTEND-IA TNK^10,11.

A recomendação expedita da European Stroke Organisation de 2023 foi muito mais abrangente. Para pacientes com AVC isquêmico com menos de 4,5 horas e elegíveis para trombólise endovenosa, a ESO passou a considerar a tenecteplase 0,25 mg/kg uma alternativa segura e eficaz à alteplase 0,9 mg/kg, com recomendação forte e evidência de qualidade moderada. Para pacientes com LVO dentro de 4,5 horas, a recomendação foi ainda mais específica: a ESO recomendou TNK 0,25 mg/kg em preferência à alteplase¹⁸.

Já o National Clinical Guideline for Stroke for the United Kingdom and Ireland, em sua edição de 2023, recomendou que pacientes com AVC isquêmico dentro de 4,5 horas fossem considerados para trombólise com alteplase ou tenecteplase¹⁹.

Ainda assim, algumas peças importantes faltavam. Era desejável que outros grandes estudos fase 3 reproduzissem os resultados e que diferentes estratégias de seleção fossem testadas.

2024: MAIS EVIDÊNCIA NA JANELA CONVENCIONAL

Três estudos — TASTE, ORIGINAL e ATTEST-2 — fortaleceram substancialmente a evidência na janela convencional.

O TASTE avaliou pacientes dentro de 4,5 horas que apresentavam um alvo favorável na tomografia de perfusão²⁰. A TNK 0,25 mg/kg atingiu o critério de não inferioridade à alteplase na análise per protocol, mas o critério não foi formalmente preenchido na análise por intenção de tratar. O estudo havia sido interrompido precocemente, o que diminuiu sua potência e ajuda a explicar a maior incerteza. Essa diferença entre análises merece atenção nos ensaios de não inferioridade. A análise por intenção de tratar preserva as vantagens da randomização, mas desvios do tratamento planejado podem aproximar artificialmente os grupos e facilitar uma conclusão de não inferioridade. Por isso, a análise per protocol ganha importância nesses estudos. A conclusão mais robusta ocorre quando ambas apontam na mesma direção. O TASTE, portanto, acrescentou evidência favorável, mas seu peso individual é menor que o de estudos maiores que satisfizeram claramente os critérios de não inferioridade em análises convergentes.

O ORIGINAL, também publicado em 2024, foi um grande estudo fase 3 realizado na China comparando as formulações de tenecteplase e alteplase produzidas pelo mesmo fabricante internacional²¹. A proporção de pacientes com mRS 0-1 aos 90 dias foi 72,7% com TNK e 70,3% com alteplase, preenchendo o critério de não inferioridade. Hemorragia intracraniana sintomática pelo critério ECASS III ocorreu em aproximadamente 1,2% em ambos os grupos. O ORIGINAL tem importância adicional porque reforçava os resultados em uma grande população asiática com a formulação de TNK amplamente utilizada internacionalmente.

O ATTEST-2, publicado no fim de 2024, acrescentou 1.858 pacientes recrutados em 39 centros do Reino Unido²². O estudo comparou novamente TNK 0,25 mg/kg e alteplase 0,9 mg/kg em pacientes elegíveis à trombólise dentro de 4,5 horas. O desfecho primário utilizou a distribuição completa da mRS aos 90 dias, uma análise que aproveita todas as categorias da escala em vez de simplesmente dividir os pacientes em “bom” e “mau” desfecho. A tenecteplase preencheu o critério de não inferioridade e novamente não demonstrou superioridade individualmente. As taxas de hemorragia intracraniana sintomática e mortalidade foram semelhantes.

AcT, TRACE-2, ORIGINAL e ATTEST-2 tinham sido realizados em diferentes países, com sistemas de saúde distintos e populações diferentes, e produziram resultados muito semelhantes. A mensagem coletiva era mais robusta que qualquer um dos ensaios isoladamente: 0,25 mg/kg de tenecteplase preservava os resultados clínicos da alteplase na trombólise intravenosa dentro de 4,5 horas.

Foi esse amadurecimento da evidência que se refletiu de forma particularmente clara na diretriz norte-americana seguinte.

AHA/ASA 2026: A TENECTEPLASE CHEGA DEFINITIVAMENTE À PRIMEIRA LINHA

A diretriz AHA/ASA de 2026 recomenda, como classe I, que adultos com AVC isquêmico dentro de 4,5 horas do início dos sintomas ou do último momento conhecido bem, quando elegíveis para trombólise intravenosa, recebam tenecteplase 0,25 mg/kg, máximo de 25 mg, ou alteplase 0,9 mg/kg²³.

O texto de suporte é ainda mais explícito. A diretriz observa que os grandes ensaios fase 3 reuniam mais de 6.000 pacientes, com critérios relativamente amplos e resultados consistentes de não inferioridade e segurança semelhante. Considerando também a administração em bolus único, o documento afirma que esses estudos sustentam a possibilidade de a TNK 0,25 mg/kg substituir a alteplase como trombolítico de escolha em pacientes tratados dentro de 4,5 horas. A mesma diretriz reforça que 0,40 mg/kg não deve ser utilizada: os estudos nessa dose não demonstraram benefício adicional e alguns produziram sinais de dano.

Em menos de uma década, portanto, a posição da TNK havia mudado profundamente. Em 2019, a recomendação norte-americana limitava-se essencialmente ao paciente com LVO também elegível à trombectomia. Em 2026, 0,25 mg/kg de TNK e 0,9 mg/kg de alteplase aparecem lado a lado como opções classe I para a população geral elegível à trombólise dentro da janela convencional.

A TENECTEPLASE É MELHOR QUE A ALTEPLASE QUANDO EXISTE UMA LVO?

Essa é uma pergunta mais difícil do que parece. O EXTEND-IA TNK produziu um resultado muito convincente de reperfusão antes da trombectomia: aproximadamente 22% versus 10%¹⁰. Estudos iniciais selecionados também haviam sugerido que a TNK poderia ser especialmente eficaz quando existia uma artéria importante ocluída⁷. Porém, esse grau de superioridade não foi reproduzido de maneira uniforme. Análises de subgrupo do AcT e dados observacionais posteriores não mostraram consistentemente uma duplicação da recanalização precoce com TNK. O ATTEST-2 também observou que a magnitude de qualquer vantagem clínica sobre a alteplase parecia menor nos grandes estudos contemporâneos do que nos ensaios iniciais altamente selecionados.

A conclusão mais segura em 2026 é que a TNK apresenta excelente base de evidência na LVO e possui vantagens logísticas particularmente atraentes nesse contexto. Ainda assim, os grandes estudos não demonstram uma superioridade clínica universal da TNK sobre a alteplase em todo paciente com LVO.

A TROMBÓLISE AINDA TEM LUGAR ANTES DA TROMBECTOMIA?

A expansão da trombectomia mecânica criou outra discussão. Se o paciente tem uma LVO e chegará rapidamente à sala de hemodinâmica, administrar um trombolítico antes do procedimento acrescenta benefício? O EXTEND-IA TNK não respondeu essa pergunta diretamente. Ele comparou TNK versus alteplase antes da trombectomia¹⁰.

O BRIDGE-TNK, publicado em 2025, porém, abordou uma pergunta diferente: TNK + trombectomia versus trombectomia isolada²⁵. O estudo randomizou 550 pacientes chineses com LVO dentro de 4,5 horas, elegíveis tanto para trombólise quanto para tratamento endovascular. Independência funcional — mRS 0-2 aos 90 dias — ocorreu em 52,9% no grupo TNK + trombectomia e 44,1% no grupo trombectomia isolada, com risco relativo de 1,20 e intervalo de confiança de 95% de 1,01 a 1,43. É um resultado importante porque fornece evidência randomizada em favor da estratégia de bridging (ponte) com TNK na janela precoce, em vez de simplesmente omitir a trombólise em pacientes elegíveis.

A ESO já havia chegado, em 2023, por consenso de especialistas, a uma posição semelhante: pacientes com LVO <4,5 horas elegíveis à trombólise deveriam receber TNK antes da trombectomia, inclusive quando chegassem diretamente a um centro com capacidade endovascular¹⁸.

Entretanto, como veremos adiante, essa conclusão não pode ser simplesmente transportada para a janela de 4,5-24 horas. Quando a trombectomia ocorre muito mais tarde e o paciente é selecionado por perfusão, a relação entre benefício adicional da trombólise e rapidez do tratamento endovascular parece diferente

TROMBÓLISE AINDA NA AMBULÂNCIA: O PAPEL DA UNIDADE MÓVEL DE AVC

Poucos cenários tornam a vantagem logística da tenecteplase tão intuitiva quanto uma unidade móvel de AVC, que consiste em uma ambulância adaptada que possui em seu interior um pequeno tomógrafo. O TASTE-A, publicado em 2022, foi um ensaio fase 2 realizado na unidade móvel de AVC de Melbourne²⁶. Pacientes elegíveis para trombólise dentro de 4,5 horas recebiam TNK 0,25 mg/kg ou alteplase 0,9 mg/kg ainda no ambiente pré-hospitalar e eram posteriormente transportados ao hospital.

O desfecho primário não foi mRS aos 90 dias. O estudo mediu o volume da lesão de perfusão na chegada ao hospital, procurando detectar quanto tecido hipoperfundido permanecia após o tratamento administrado na ambulância. Os pacientes tratados com TNK apresentaram menor volume de lesão de perfusão na chegada, compatível com maior reperfusão precoce. O estudo era pequeno e não possuía poder suficiente para demonstrar diferença segura nos desfechos clínicos de 90 dias.

Esse é um bom exemplo de como interpretar um estudo fase 2. O TASTE-A demonstrou atividade biológica e viabilidade operacional em um ambiente particularmente relevante para uma droga de bolus único. Não demonstrou, isoladamente, que TNK em unidade móvel de AVC produz melhor independência funcional que alteplase. Mesmo assim, em 2023, a ESO sugeriu TNK 0,25 mg/kg em preferência à alteplase nesse cenário, embora com recomendação fraca.

A simplicidade aqui tem consequências práticas reais. Um bolus pode ser administrado e encerrado antes mesmo da ambulância voltar a se deslocar, sem manutenção de infusão durante o transporte. Para sistemas organizados, a mesma lógica se aplica à transferência inter-hospitalar.

DEPOIS DE 4,5 HORAS: O RELÓGIO DEIXA DE SER SUFICIENTE

A expansão da trombólise para além de 4,5 horas havia sido construída inicialmente com alteplase e seleção por imagem. Estudos como WAKE-UP²⁷ e EXTEND²⁸ demonstraram que o horário cronológico do AVC não descreve completamente a situação biológica do cérebro. Alguns pacientes mantêm tecido potencialmente salvável muitas horas depois do início dos sintomas. A TNK inevitavelmente passou a ser estudada nesse contexto.

A pergunta, entretanto, tornou-se consideravelmente mais complexa. “AVC entre 4,5 e 24 horas” engloba situações muito diferentes: paciente que acordou com déficit leve e tomografia sem contraste normal; paciente com LVO e grande penumbra que não terá acesso à trombectomia; paciente transferido para um centro endovascular; paciente já dentro de um centro de tratamento de AVC prestes a ser tratado com abordagem endovascular; oclusão de basilar; oclusão distal; ausência de oclusão proximal. Os ensaios seguintes ajudam justamente a separar esses cenários.

TWIST: WAKE-UP STROKE E A LIMITAÇÃO DA TOMOGRAFIA SEM CONTRASTE

O trial TWIST, publicado em 2023, avaliou pacientes que acordaram com sintomas de AVC e foram selecionados essencialmente pela tomografia sem contraste, sem exigir um biomarcador avançado de viabilidade tecidual²⁹.

A tenecteplase não melhorou significativamente a distribuição da mRS aos 90 dias. O odds ratio ajustado foi 1,18, com intervalo de confiança de 0,88 a 1,58. A principal contribuição clínica do TWIST foi colocar um limite importante: tomografia sem contraste favorável não é suficiente como método de seleção de pacientes em vigência de wake-up stroke. A ESO de 2023 recomenda contra TNK em wake-up stroke ou ictus desconhecido quando a seleção é realizada apenas por tomografia sem contraste. Em contraste, considera a TNK uma alternativa razoável à alteplase quando o paciente é adequadamente selecionado com imagem avançada.

ROSE-TNK E CHABLIS-T: PROCURANDO O TECIDO QUE AINDA PODE SER SALVO.

Estudos fase 2 passaram então a testar estratégias de seleção mais refinadas. O ROSE-TNK utilizou critérios de ressonância, incluindo mismatch entre diffusion-weighted imaging (DWI) e fluid-attenuated inversion recovery(FLAIR), buscando identificar pacientes cuja imagem sugeria um AVC biologicamente recente apesar da incerteza cronológica³⁰. O CHABLIS-T, publicado em 2024, adotou uma estratégia baseada em tomografia de perfusão. Incluiu pacientes entre 4,5 e 24 horas com oclusão ou estenose grave de artérias de grande ou médio calibre e perfil penumbral favorável³¹.Foram comparadas doses de 0,25 e 0,32 mg/kg. O estudo fase IIa mostrou sinais suficientes de reperfusão e segurança para justificar investigação posterior, sem demonstrar que doses acima de 0,25 mg/kg fossem necessárias.

Esses estudos serviram como ponte para uma fase em que a janela tardia passaria a ser testada em ensaios maiores.

TIMELESS E TRACE-III: DOIS RESULTADOS APARENTEMENTE CONTRADITÓRIOS

Em 2024, dois grandes estudos parecem, à primeira leitura, contar histórias opostas.

O TIMELESS randomizou 458 pacientes com LVO da artéria cerebral média ou carótida interna, selecionados por imagem de perfusão entre 4,5 e 24 horas, para TNK 0,25 mg/kg ou placebo³². A TNK não melhorou significativamente o desfecho funcional. Um detalhe é essencial: a maioria dos pacientes foi submetida à trombectomia endovascular. Assim, o trombolítico foi acrescentado a uma estratégia de reperfusão mecânica altamente eficaz, muitas vezes pouco antes da punção arterial. Nessas condições, a TNK possuía pouco tempo para gerar um benefício incremental capaz de se traduzir em diferença funcional.

O TRACE-III também avaliou pacientes entre 4,5 e 24 horas, também exigiu LVO e tecido cerebral salvável identificado por perfusão, mas introduziu uma diferença fundamental: os participantes não tinham acesso planejado à trombectomia³³. Foram 516 pacientes, predominantemente com oclusão da carótida interna ou artéria cerebral média. Excelente resultado funcional, mRS 0-1 aos 90 dias, ocorreu em 33,0% no grupo TNK e 24,2% no grupo controle, com risco relativo de 1,37 (IC95% 1,04–1,81; p=0,03), sendo a mortalidade praticamente idêntica (13,3% versus 13,1%).

A aparente contradição entre TIMELESS e TRACE-III diminui quando se entende o contexto. No TRACE-III, a TNK era essencialmente a única oportunidade de reperfusão ativa para a grande maioria dos pacientes. No TIMELESS, quase todos tinham acesso a um procedimento endovascular capaz de abrir mecanicamente a artéria pouco tempo depois.

A pergunta “TNK funciona entre 4,5 e 24 horas?” é, portanto, incompleta. É preciso acrescentar: em qual paciente, selecionado de que maneira e qual será a estratégia de reperfusão depois do bolus?

CHABLIS-T II E ETERNAL-LVO: REPERFUSÃO NÃO É SINÔNIMO DE MELHORA FUNCIONAL.

O CHABLIS-T II, publicado em 2025, aprofundou a estratégia de perfusão em pacientes entre 4,5 e 24 horas³⁴. A TNK aumentou parâmetros de recanalização e reperfusão, mas essa vantagem fisiológica não se traduziu em benefício clínico claro aos 90 dias. Esse tipo de dissociação é instrutivo. Abrir uma artéria mais frequentemente é desejável, mas o efeito sobre incapacidade depende de vários outros fatores: quanto tecido já está infartado, qualidade das colaterais, localização da oclusão, velocidade da reperfusão, tratamento endovascular subsequente e possibilidade de transformação hemorrágica.

O ETERNAL-LVO, publicado em 2025, avaliou 242 pacientes com LVO da circulação anterior até 24 horas³⁵. O estudo foi interrompido antes de atingir a amostra inicialmente planejada e grande parte dos pacientes foi submetida à trombectomia. Não houve benefício funcional global da TNK. Por causa da interrupção precoce, os intervalos de confiança permaneceram amplos e o resultado não deve ser interpretado como prova definitiva de ausência de efeito.

Mais uma vez, o contexto de eficácia no qual a trombólise é acrescentada a uma trombectomia precoce parece muito diferente daquele em que ela é a única estratégia de reperfusão disponível.

O QUE ACONTECE QUANDO REUNIMOS OS ESTUDOS DE JANELA ESTENDIDA?

Uma metanálise de 2026 analisou dados de nove ensaios randomizados e aproximadamente 4.000 pacientes tratados além de 4,5 horas ou em contextos de início desconhecido³⁶.

Na análise agrupada, a TNK 0,25 mg/kg esteve associada a maior probabilidade de: mRS 0–1 aos 90 dias: RR 1,12; IC95% 1,03–1,22 e mRS 0–2 aos 90 dias: RR 1,06; IC95% 1,01–1,11. Não houve diferença de mortalidade, mas houve aumento de hemorragia intracraniana sintomática, com RR 1,86 (IC95% 1,06–3,24)³⁶.

O conjunto de evidências é interessante, mas não permite uma conclusão simplória de que “há robusta evidência para se trombolisar com TNK até 24 horas”. A metanálise combina pacientes bastante diferentes: presença e ausência de LVO, trombectomia planejada ou indisponível, wake-up stroke, seleção por diferentes técnicas de imagem e distintos perfis de gravidade. Os próprios autores observam que o benefício é particularmente pertinente a cenários de seleção rigorosa por imagem e situações em que a trombectomia não está disponível ou pode sofrer atraso.

2026: OPTION, TRACE-5 E TNK-PLUS.

Esses estudos são especialmente relevantes porque foram publicados depois da elaboração da diretriz AHA/ASA de 2026. Portanto, ajudam a mostrar onde a evidência está neste momento, mesmo que ainda não tenham sido incorporados integralmente às grandes recomendações internacionais.

Grande parte dos estudos anteriores de janela estendida concentrava-se em LVO. O OPTION fez o movimento contrário. Foram randomizados 566 pacientes com AVC isquêmico sem LVO, entre 4,5 e 24 horas, desde que apresentassem tecido cerebral salvável identificado por imagem de perfusão³⁸. Excelente resultado funcional, mRS 0-1 aos 90 dias, ocorreu em 43,6% com TNK e 34,2% com tratamento médico padrão, RR 1,28 (IC95% 1,04–1,57; p=0,02). O ganho veio acompanhado de um custo hemorrágico. Hemorragia intracraniana sintomática ocorreu em 2,8% dos pacientes tratados com TNK e em nenhum paciente do grupo controle; a mortalidade não foi estatisticamente diferente. O OPTION é importante porque mostra que o benefício potencial da trombólise tardia selecionada por tecido não se limita à LVO. Ao mesmo tempo, reforça a necessidade de seleção: esses pacientes foram trombolisados porque tinham um alvo de reperfusão identificado por imagem.

Também em 2026, o TRACE-5 avaliou um cenário que merece ser analisado separadamente: oclusão da artéria basilar³⁹. O ensaio fase 3 randomizou 452 pacientes com oclusão basilar dentro de 24 horas para TNK 0,25 mg/kg ou tratamento médico padrão. Tratamento endovascular podia ser realizado conforme a decisão clínica. O desfecho funcional favorável especificado pelo estudo ocorreu em aproximadamente 38% com TNK e 29% com tratamento padrão, com risco relativo ajustado de 1,50 e p=0,014. Não houve aumento significativo de hemorragia intracraniana sintomática nem de mortalidade. Esse resultado amplia a evidência em circulação posterior e é particularmente relevante em sistemas nos quais a trombectomia para artéria basilar não está imediatamente disponível. Ao contrário de muitos estudos tardios da circulação anterior, o TRACE-5 não exigiu uma estratégia complexa de perfusão para definir elegibilidade, mas tão somente um PC-ASPECTS favorável. Ainda é cedo para transformar um único estudo em regra universal para todo paciente com oclusão de basilar até 24 horas. Mas o TRACE-5 acrescenta uma população clinicamente importante à expansão da TNK.

O terceiro estudo fornece um contraponto importante. O TNK-PLUS, também de 2026,  avaliou 391 pacientes com LVO da artéria cerebral média, tecido salvável na imagem e apresentação entre 4,5 e 24 horas, todos chegando diretamente a centros com capacidade para tratamento endovascular⁴⁰. Os pacientes receberam TNK 0,25 mg/kg antes da trombectomia ou foram diretamente para a trombectomia. Independência funcional aos 90 dias ocorreu em 44,2% versus 43,2%, sem diferença significativa (RR ajustado 1,01; IC95% 0,83–1,24; p=0,89). O contraste com o BRIDGE-TNK é instrutivo. Na janela <4,5 horas, o BRIDGE-TNK encontrou benefício clínico em acrescentar TNK à trombectomia²⁵. Entre 4,5 e 24 horas, em pacientes já dentro de centros endovasculares e selecionados para rápida trombectomia, o TNK-PLUS não encontrou benefício adicional⁴⁰.

A utilidade da trombólise antes do tratamento endovascular depende, portanto, também do tempo e do contexto. Um bolus administrado cedo, enquanto ainda existe uma possibilidade razoável de reperfusão farmacológica antes do procedimento, não representa necessariamente a mesma intervenção que um bolus administrado muitas horas depois, minutos antes de uma trombectomia já organizada.

TENECTEPLASE NO AVC MINOR

A facilidade de administração da TNK poderia tornar tentador ampliar sua utilização para pacientes com sintomas leves. O TEMPO-2, publicado em 2024, avaliou pacientes com AVC minor, NIHSS ≤5, que apresentavam oclusão intracraniana ou anormalidade focal de perfusão. TNK foi comparada ao tratamento padrão⁴¹. O desfecho funcional primário ocorreu em aproximadamente 72% com TNK e 75% com tratamento padrão, sem benefício significativo. Houve mais mortes no grupo TNK e um sinal numericamente desfavorável para hemorragia intracraniana sintomática.

É preciso, entretanto, uma distinção clínica importante: AVC minor e déficit não incapacitante não são sinônimos. Um paciente com NIHSS 2 por afasia significativa ou hemianopsia pode ter um déficit claramente incapacitante e continuar sendo candidato à trombólise precoce. O que o TEMPO-2 ajuda a desencorajar é a trombólise rotineira de pacientes com quadros leves e não incapacitantes apenas porque existe uma oclusão ou uma anormalidade de perfusão.

A diretriz AHA/ASA de 2026 mantém justamente essa abordagem: o impacto funcional do déficit é mais relevante que um ponto de corte arbitrário da NIHSS para decidir trombólise precoce²³.

ONDE EXISTE EVIDÊNCIA PARA UTILIZAR TNK HOJE?

Em setembro de 2026, a maneira mais útil de organizar a evidência é separar o que está consolidado em diretrizes daquilo que possui RCT recente favorável, mas ainda aguarda incorporação normativa mais ampla. A tabela abaixo objetiva expor as principais evidências discutidas até o momento, bem como sua interpretação prática, diante dos mais diversos cenários clínicos envolvidos no atendimento ao paciente com AVC agudo.

O QUE ESSA SEQUÊNCIA DE ESTUDOS REALMENTE ENSINOU?

A história da tenecteplase no AVC é ampla, e inclui mais de duas décadas de estudos clínicos que contribuíram para construir a evidência que hoje dispomos para indicar esse tratamento para nossos pacientes.

Os primeiros estudos mostraram que havia uma molécula farmacologicamente interessante, mas também ensinaram que as doses utilizadas no infarto do miocárdio não poderiam ser transportadas diretamente para o cérebro. Os estudos de dose progressivamente afastaram 0,10 mg/kg por menor atividade e 0,40 mg/kg pela ausência de ganho e pelos sinais de dano, fazendo de 0,25 mg/kg a dose que avançaria para os ensaios definitivos.

Parsons mostrou, com o AUSTRALIAN-TNK, que, em uma população cuidadosamente escolhida por imagem e oclusão arterial, a TNK podia produzir um sinal impressionante de reperfusão. O ATTEST mostrou que esse efeito seria menor quando o medicamento fosse levado a uma população mais geral.

O EXTEND-IA TNK encontrou talvez o cenário fisiologicamente mais favorável à TNK: uma grande artéria comprovadamente ocluída, um paciente a caminho da trombectomia e a possibilidade de observar diretamente se o trombo havia desaparecido antes da angiografia. O resultado foi suficientemente forte para modificar a diretriz norte-americana já em 2019.

AcT e TRACE-2 responderam a uma pergunta mais geral, porém clinicamente decisiva: se a TNK fosse administrada aos pacientes que normalmente receberiam alteplase, perderíamos eficácia? A resposta foi consistente com não inferioridade. TASTE, ORIGINAL e ATTEST-2 reduziram ainda mais a incerteza. Em 2026, a AHA/ASA colocou as duas drogas lado a lado como tratamento classe I dentro de 4,5 horas.

A partir daí, a investigação passou a explorar os limites da trombólise. E nesses limites a resposta tornou-se muito mais dependente do contexto.

TWIST mostrou que uma TC sem contraste não basta para selecionar wake-up stroke para TNK. TRACE-III demonstrou benefício entre 4,5 e 24 horas quando existe LVO, tecido salvável e ausência de acesso à trombectomia. TIMELESS mostrou que o mesmo benefício não aparece claramente quando quase todos os pacientes seguem rapidamente para EVT. OPTION encontrou um benefício em pacientes sem LVO selecionados por tecido entre 4,5-24h. TRACE-5 abriu uma nova possibilidade na oclusão de basilar. TNK-PLUS mostrou que acrescentar TNK antes de uma trombectomia tardia e prontamente disponível não melhora necessariamente o desfecho.

A própria metanálise citada, de 2026, reflete essa heterogeneidade. Reunindo nove RCTs de janela estendida, observa-se um ganho funcional modesto, acompanhado de aumento de hemorragia intracraniana sintomática. A média estatística é útil, mas a decisão à beira do leito continua dependendo de saber qual paciente daquela média está diante de nós.

Esse talvez seja o estágio atual da trombólise com tenecteplase. Dentro de 4,5 horas, a pergunta central foi amplamente respondida: 0,25 mg/kg é uma alternativa bem estabelecida à alteplase e, em vários sistemas, tornou-se a opção preferencial pela simplicidade de administração. Fora dessa janela, o campo continua evoluindo rapidamente. A imagem passa a selecionar tecido, a anatomia vascular ganha peso, e a disponibilidade e o tempo até a trombectomia tornam-se componentes essenciais da estimativa de benefício.