Como se construiu a evidência para trombólise no AVC isquêmico?

Da janela de 3 horas à seleção por imagem em janelas estendidas: três décadas de ensaios clínicos que transformaram a reperfusão intravenosa no AVC.

Um comentário recorrente nos rounds de enfermaria é o de que vivemos uma era privilegiada no tratamento do AVC. Muitos residentes e neurologistas formados nas últimas duas décadas já ouviram de seus preceptores mais experientes relatos sobre a angústia da era pré-trombólise: o paciente chegava com um déficit neurológico agudo potencialmente devastador e, uma vez estabelecido o diagnóstico de AVC isquêmico, pouco podia ser feito para modificar diretamente a história natural daquela oclusão arterial.

Hoje, a situação é radicalmente diferente. Diante de um paciente com hemiplegia e afasia que se apresenta no pronto-socorro, nossa atenção se volta para elementos como tempo decorrido desde início de sintomas, elegibilidade para tratamento trombolítico, presença ou não de oclusão de grande vaso e critérios de seleção por imagem. Boa parte desse raciocínio tornou-se tão incorporada à prática que é fácil esquecer que ele simplesmente não existia há pouco mais de três décadas. Na realidade, ele resulta de uma construção progressiva da evidência, marcada por mudanças importantes na forma de selecionar pacientes.

Inicialmente, a principal questão era saber se a recanalização farmacológica poderia produzir benefício clínico suficiente para compensar o risco de hemorragia intracraniana. Uma vez demonstrada a eficácia da alteplase em pacientes tratados precocemente, os estudos passaram a investigar até onde a janela terapêutica poderia ser ampliada, quais pacientes anteriormente excluídos também poderiam receber tratamento e, posteriormente, se o tempo transcorrido desde o início dos sintomas deveria permanecer como o principal critério para definir elegibilidade.

Os primeiros estudos e o estabelecimento da trombólise precoce.

As primeiras experiências com terapia trombolítica no AVC não foram particularmente tranquilizadoras. Estudos utilizando uroquinase e estreptoquinase intravenosa mostraram taxas relevantes de hemorragia intracerebral¹^,², consolidando desde o início uma dificuldade que acompanharia toda a história da reperfusão farmacológica: dissolver o trombo poderia restaurar fluxo sanguíneo, mas também produzir sangramento em tecido cerebral já lesado.

Estudos subsequentes com alteplase³^,⁴ (ativador do plasminogênio tecidual recombinante - rt-PA) passaram a concentrar-se em dois elementos que se mostrariam fundamentais: tratamento muito precoce e definição adequada da dose. Ensaios abertos com escalonamento de dose sugeriram que doses inferiores a 0,95 mg/kg apresentavam perfil de segurança aceitável e poderiam estar associadas a melhora neurológica precoce. Esses resultados forneceram a base para o NINDS rt-PA Stroke Trial⁵.

Publicado em 1995, o NINDS foi conduzido em duas partes. A primeira avaliava um desfecho bastante precoce: melhora neurológica nas primeiras 24 horas, definida como resolução completa do déficit ou redução de pelo menos quatro pontos no NIHSS. A segunda parte procurava responder a uma questão clinicamente mais importante: o tratamento produzia benefício funcional sustentado aos três meses? Para isso, foram utilizadas quatro medidas de desfecho que avaliavam diferentes dimensões da recuperação após o AVC, dentre elas a escala de Rankin modificada (mRS).

A primeira parte do estudo não demonstrou diferença significativa no seu desfecho primário. Aos três meses, entretanto, a situação foi diferente. Os pacientes que receberam rt-PA apresentaram maior proporção de desfechos favoráveis nas quatro escalas utilizadas, e o teste global mostrou maior chance de recuperação favorável com o tratamento, conforme ilustra a tabela abaixo (tabela 4 do paper original) .

O benefício observado, porém, ocorreu acompanhado de aumento do risco de hemorragia intracraniana sintomática, definida pelo estudo NINDS como uma hemorragia nova (não vista em tomografia anterior) e acompanhada de qualquer declínio no estado neurológico. A mortalidade aos 90 dias, contudo, não diferiu significativamente entre os grupos.

O NINDS estabeleceu, portanto, o princípio que sustentaria a trombólise intravenosa nas décadas seguintes: em pacientes adequadamente selecionados e tratados precocemente, o benefício funcional da reperfusão com alteplase superava o risco hemorrágico associado ao tratamento.

A janela utilizada no estudo era de três horas. Durante algum tempo, esse limite passou a funcionar também como a fronteira prática da trombólise. O significado biológico desse limite, porém, ainda precisava ser definido.

A ampliação da janela temporal.

Após o NINDS, estudos europeus procuraram avaliar o uso da alteplase em janelas mais longas. ECASS e ECASS II, com inclusão de pacientes até seis horas após o início dos sintomas, não demonstraram eficácia de acordo com seus respectivos desfechos primários⁶^,⁷.

Paralelamente, a análise conjunta dos dados disponíveis começou a mostrar uma relação mais gradual entre tempo e benefício⁸. Uma análise agrupada de seis ensaios randomizados⁹^,¹⁰^,¹¹, incluindo NINDS, ECASS, ECASS II e estudos ATLANTIS, reuniu 2.775 pacientes e demonstrou associação clara entre o intervalo até o tratamento e a eficácia da trombólise. O efeito era maior quando o tratamento era administrado precocemente, mas ainda havia sinal de benefício entre três e quatro horas e meia. Essa análise também sugeriu que uma janela de tempo mais longa não estava associada a maiores taxas de hemorragia intracraniana sintomática ou morte.

Foi nesse contexto que em 2008 surgiu o ECASS III¹². O estudo avaliou especificamente pacientes tratados entre três e quatro horas e meia após o início do AVC. Aos 90 dias, mRS 0-1 ocorreu em 52,4% dos pacientes tratados com alteplase e em 45,2% daqueles que receberam placebo, uma diferença absoluta de 7,2 pontos percentuais (P=0.04). O NNT calculado para um paciente adicional atingir mRS 0-1 foi 14. Novamente, houve aumento de hemorragia intracraniana sintomática, sem diferença significativa de mortalidade.

A consequência prática foi a ampliação da janela terapêutica para 4,5 horas em pacientes selecionados. Entretanto, talvez seja mais útil interpretar o ECASS III dentro do conjunto de evidências que o precedeu: Os dados mostravam uma redução progressiva da magnitude do benefício à medida que aumentava o tempo até a administração do trombolítico. O tratamento com alteplase mostra-se quase duas vezes mais eficaz quando administrado nas primeiras 1,5 horas decorridas desde o início dos sintomas¹². A janela de 4,5 horas não substituiu, portanto, a importância do tratamento precoce.

A expansão da população elegível.

Os primeiros trials foram realizados em populações relativamente selecionadas. À medida que a trombólise passou a fazer parte da prática clínica, surgiu outra questão: até que ponto os critérios originalmente utilizados representavam verdadeiras limitações biológicas do tratamento? E a idade é um bom exemplo nesse sentido. O ECASS III excluiu pacientes com mais de 80 anos.

O trial denominado IST-3¹³, publicado em 2012, posteriormente, incluiu 3.035 pacientes, dos quais 1.617 tinham mais de 80 anos, produzindo uma quantidade de dados randomizados nessa faixa etária que até então não existia. A interpretação do estudo, entretanto, exige alguma cautela. Seu desfecho primário dicotômico - estar vivo e independente aos seis meses - não foi estatisticamente significativo. Uma análise ordinal pré-especificada da escala funcional, por outro lado, mostrou deslocamento favorável da distribuição dos desfechos com alteplase.

Em relação à idade, o ponto mais relevante foi a ausência de evidência de que pacientes acima de 80 anos respondessem pior à trombólise. Não houve interação indicando perda do efeito do tratamento com o aumento da idade, e análises posteriores reunindo dados de diferentes estudos fortaleceram essa interpretação. O IST-3, portanto, não estabeleceu uma eficácia particular da alteplase em idosos. Sua contribuição foi enfraquecer a utilização da idade de 80 anos, isoladamente, como limite para tratamento.

Esse processo de revisão dos critérios de elegibilidade ocorreu paralelamente a uma transformação ainda maior: a reconsideração do próprio conceito de janela terapêutica.

**Ictus indeterminado e "Wake-up strokes"**

A utilização de uma janela definida pelo relógio produz uma dificuldade imediata: alguns pacientes chegam ao hospital sem que seja possível determinar quando o AVC começou, situação que ocorre em até 14-27% dos eventos¹⁴. Isso acontece com frequência nos chamados "wake-up strokes". O paciente estava assintomático ao dormir e desperta com déficit neurológico. Como o horário real do início não é conhecido, utilizar o último momento em que ele foi visto bem pode colocá-lo artificialmente fora da janela de 4,5 horas, ainda que o evento tenha ocorrido pouco antes do despertar.

Estudos de ressonância magnética mostraram que uma lesão já visível na sequência de difusão, mas ainda sem hipersinal claramente correspondente no FLAIR - o chamado "mismatch DWI–FLAIR" - estava associada a AVCs mais recentes. Esse padrão poderia, portanto, funcionar como estimativa da idade da lesão, e se relaciona como um fator preditivo de que os sintomas iniciaram há menos de 4,5h.¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸

O trial WAKE-UP¹⁹, publicado em 2018, utilizou dessa estratégia para randomizar pacientes. Foram selecionados pacientes com início desconhecido dos sintomas que apresentavam lesão isquêmica na DWI sem hipersinal claramente correspondente no FLAIR. O último momento conhecido sem déficit precisava estar além das 4,5 horas, justamente porque o benefício de tratamento de pacientes ainda dentro da janela convencional já havia sido documentado em estudos anteriores.

Aos 90 dias, mRS 0-1 ocorreu em 53,3% dos pacientes tratados com alteplase e em 41,8% dos pacientes que receberam placebo, com diferença absoluta de 11,5 pontos percentuais (P=0.02). Abaixo encontramos uma distribuição dos desfechos funcionais aos 90 dias, segundo a escala de Rankin modificada (mRS), nos grupos alteplase e placebo, onde se percebe que a alteplase deslocou a distribuição da mRS aos 90 dias em direção a melhores desfechos funcionais.

O perfil de segurança permaneceu coerente com a história da trombólise. Houve maior frequência de hematoma parenquimatoso tipo 2 (definido como hematoma que excedem mais que 30% da área de infarto) no grupo alteplase e ocorreu maior número de mortes no grupo tratado, embora a diferença não tenha alcançado significância estatística.

O WAKE-UP permitiu de forma pioneira tratar uma população anteriormente excluída utilizando elementos objetivos de achados de ressonância magnética de modo a estimar se a lesão apresentava características compatíveis com um evento relativamente recente. Pouco depois, outra estratégia levaria esse raciocínio adiante.

Da estimativa de tempo a viabilidade tecidual.

Tempo decorrido desde o início dos sintomas e evolução da lesão isquêmica estão relacionados, mas não são equivalentes. Pacientes com o mesmo número de horas desde o início dos sintomas podem apresentar extensões muito diferentes de core isquêmico e tecido hipoperfundido potencialmente recuperável. Características da circulação colateral e da própria fisiopatologia do evento ajudam a explicar essa heterogeneidade.

A possibilidade de identificar tecido cerebral ainda viável além das 4,5 horas já vinha sendo estudada por técnicas de perfusão²⁰. O sucesso dos estudos de trombectomia em janela estendida também havia reforçado a relevância de selecionar pacientes pela condição do tecido cerebral, e não exclusivamente pelo tempo transcorrido²¹^,²².

O trial EXTEND²³, publicado em 2019, aplicou essa estratégia à trombólise intravenosa. Foram incluídos pacientes entre 4,5 e 9 horas do início dos sintomas ou com AVC reconhecido ao despertar, desde que apresentassem um perfil favorável de perfusão. A seleção poderia ser realizada por TC de perfusão ou RM, com processamento automatizado. O estudo exigia core inferior a 70 mL, razão entre área hipoperfundida e core superior a 1,2 e diferença absoluta superior a 10 mL.

O recrutamento foi interrompido após a publicação do WAKE-UP, quando o comitê de segurança considerou haver perda de equipoise. Em outras palavras, os resultados do WAKE-UP tornaram eticamente questionável continuar alocando pacientes ao grupo controle, levando à suspensão do recrutamento.

O desfecho primário, mRS 0-1 aos 90 dias, ocorreu em 35,4% dos pacientes tratados com alteplase e em 29,5% daqueles que receberam placebo (P=0.04), conforme ilustra abaixo a distribuição dos desfechos funcionais aos 90 dias, segundo a escala de Rankin modificada (mRS), nos grupos alteplase e placebo.

Hemorragia intracraniana sintomática ocorreu em 6,2% dos pacientes tratados com alteplase e em 0,9% no grupo placebo, diferença numericamente importante, embora com p=0,053. A mortalidade aos 90 dias não diferiu significativamente.

WAKE-UP e EXTEND são frequentemente agrupados na discussão sobre trombólise além das janelas convencionais, mas os estudos utilizaram a imagem com objetivos diferentes. No WAKE-UP, o mismatch DWI-FLAIR procurava identificar um AVC que provavelmente ainda era recente. No EXTEND, a presença de mismatch perfusional identificava pacientes nos quais permanecia quantidade relevante de tecido potencialmente salvável, ainda que várias horas já tivessem transcorrido. Essa diferença é útil para compreender a evolução da seleção por imagem. No primeiro caso, a imagem funcionava principalmente como estimativa da idade da lesão. No segundo, avaliava diretamente a relação entre tecido já infartado e tecido cerebral ainda sob risco (viabilidade tecidual). A elegibilidade para reperfusão começava a depender menos de uma fronteira temporal uniforme e mais da evolução biológica de cada AVC.

Janelas ainda mais tardias.

Uma vez demonstrado que pacientes selecionados pela presença de tecido viável poderiam se beneficiar de trombólise além das 4,5 horas, surgiu uma consequência natural: investigar até quando esse tecido poderia permanecer recuperável. O trial HOPE²⁴, publicado em 2025, avaliou essa questão em uma janela substancialmente mais longa.

O estudo incluiu pacientes tratados entre 4,5 e 24 horas após o início dos sintomas, selecionados por TC de perfusão segundo critérios de mismatch semelhantes aos utilizados no EXTEND.

Aos 90 dias, mRS 0-1 ocorreu em 40,3% dos pacientes tratados com alteplase e em 26,3% no grupo controle, correspondendo a diferença absoluta de aproximadamente 14 pontos percentuais (P=0.004). A análise ordinal também favoreceu a alteplase na população principal do estudo, conforme ilustra abaixo a distribuição dos desfechos funcionais aos 90 dias, segundo a escala de Rankin modificada (mRS), nos grupos alteplase e placebo.

Como nos estudos anteriores, o benefício funcional foi acompanhado por aumento do risco hemorrágico, sem diferença na mortalidade aos 90 dias.

A interpretação clínica do HOPE depende da população estudada. Pacientes com trombectomia planejada não foram incluídos, de maneira que o trial não responde se alteplase deve ser administrada como terapia de ponte antes do tratamento endovascular entre 4,5 e 24 horas. Seus resultados são diretamente aplicáveis à população na qual trombectomia não estava inicialmente planejada, incluindo pacientes sem oclusão proximal e situações nas quais o procedimento não seria realizado.

Mesmo com essa restrição, o estudo prolongou de forma importante o paradigma iniciado pelo EXTEND: em pacientes selecionados pela presença de tecido cerebral potencialmente salvável, o número de horas transcorridas não necessariamente determina, de maneira isolada, a ausência de benefício da trombólise.

Circulação posterior e seleção sem perfusão.

Grande parte da construção histórica da evidência de reperfusão concentrou-se em AVCs da circulação anterior. A circulação posterior apresenta dificuldades próprias, incluindo manifestações clínicas frequentemente menos típicas e limitações das técnicas de perfusão utilizadas para avaliação do tecido isquêmico²⁵. Adicionalmente, a circulação posterior sempre foi encarada com distinção: é a única situação de nosso corpo em que temos uma artéria formada pela junção de duas, e especula-se que essas particularidades anatômicas e fisiológicas tornam o território do tronco encefálico e cerebelo por ela irrigados mais resistentes à isquemia²⁶.

Considerando o exposto, o trial EXPECTS²⁷, publicado em 2025, investigou benefício de tratamento em janela estendida com uma estratégia diferente das utilizadas no EXTEND e no HOPE. O estudo avaliou pacientes com AVC de circulação posterior tratados entre 4,5 e 24 horas, sem tratamento endovascular planejado. Em vez de exigir demonstração de mismatch perfusional, a seleção baseou-se principalmente na ausência de infarto extenso na imagem estrutural. Os pacientes deveriam apresentar PC-ASPECTS de pelo menos 7, NIHSS de pelo menos 1 e independência funcional prévia.

Independência funcional, definida como mRS 0-2 aos 90 dias, ocorreu em 89,6% daqueles tratados com alteplase e em 72,6% dos pacientes submetidos ao tratamento médico padrão. O risco relativo ajustado foi 1,16 (1.03–1.30), e a análise ordinal da mRS também favoreceu a trombólise (figura abaixo).

Hemorragia intracraniana sintomática foi infrequente, sem diferença estatística entre os grupos nos desfechos hemorrágicos e de morte.

O resultado é relevante justamente porque a ampliação da janela ocorreu sem a obrigatoriedade de demonstrar penumbra por perfusão. Assim, o EXPECTS acrescenta uma possibilidade relevante à discussão sobre trombólise tardia na circulação posterior.

A história continua: Tenecteplase à vista!

A história descrita acima foi construída majoritariamente com alteplase. Nos últimos anos, porém, a tenecteplase tem ocupado espaço crescente no tratamento do AVC isquêmico, impulsionada tanto pela maior simplicidade de administração quanto por características farmacológicas favoráveis e pelo acúmulo progressivo de evidências clínicas. Seu uso em bolus único facilita a logística do tratamento e pode ter implicações particularmente relevantes em cenários de transferência inter-hospitalar e encaminhamento para trombectomia.

Esse avanço também começa a alcançar as janelas estendidas. Estudos recentes passaram a avaliar a tenecteplase em pacientes selecionados por imagem além das 4,5 horas, inclusive em contextos de oclusão de grande vaso. A comparação entre alteplase e tenecteplase, entretanto, envolve uma sequência própria de ensaios clínicos e questões específicas. Para não diluir a discussão desenvolvida neste texto, esse tema será abordado separadamente.

Considerações finais.

A história da trombólise intravenosa no AVC isquêmico permanece, portanto, em evolução. Se inicialmente o desafio era demonstrar que a reperfusão farmacológica poderia modificar o prognóstico, os estudos subsequentes passaram a refinar progressivamente quem tratar, em que janela e com quais critérios de seleção. A incorporação da imagem e o surgimento de novos agentes ampliaram esse campo, mas preservaram um princípio central: quanto melhor compreendemos a fisiopatologia do AVC e a heterogeneidade entre os pacientes, mais individualizada se torna a decisão sobre reperfusão.